Alzheimer y Sueño

En condiciones fisiológicas el sueño juega un papel en la maduración cerebral y el desarrollo cognitivo. La duración y la calidad del sueño pueden influir en el mantenimiento de funciones cognitivas como la consolidación de la memoria y el aprendizaje [Karni et al., 1994]. Las diferentes fases de sueño tienen un papel relevante en cada uno de los procesos cognitivos. Así, durante el sueño profundo se favorece la consolidación de la memoria dependiente de la actividad en los hipocampos [Born et al., 2006], mientras que durante el sueño REM se consolida especialmente la memoria procedimental demostrado una conexión entre la actividad colinérgica cerebral, el tiempo y la densidad del sueño REM y el rendimiento ejecutivo [Spiegel et al., 1999].

Un sueño alterado, ya sea en cantidad o calidad, así como una excesiva somnolencia durante el día se han asociado con el desarrollo de deterioro cognitivo [Jaussent et al., 2012; Miller et al., 2014; Elcombe et al., 2015; Tsapatou et al., 2015].

Existe una asociación bidireccional entre las alteraciones de sueño y la fisiopatología de EA. Por un lado, la producción y aclaramiento de amiloide sigue un ritmo circadiano. Así, su producción aumenta durante el día mientras que, durante el sueño nocturno, y más específicamente, en la fase de sueño de ondas lentas disminuye su producción e incrementa el aclaramiento. De forma menos evidente, durante esta fase del sueño también se produce el aclaramiento del otro marcador anatomopatológico de la enfermedad, la proteína tau. La fragmentación del sueño podría incrementar los niveles de beta-amiloide y, con el tiempo, incrementar el riesgo de la formación de placas seniles. Un estudio ha mostrado la relación de la presencia de depósitos de amiloide con una disminución del total de sueño reportado [Spira et al., 2013] y otro una menor eficiencia de sueño [Yu et al., 2013]; mientras que la somnolencia diurna excesiva también se ha asociado a la presencia de amiloide cerebral en estudios de neuroimagen [Carvalho et al., 2018]. Por otro lado, la propia disfunción producida por la enfermedad provoca una mayor inestabilidad sueño-vigilia y un mayor número de despertares, pudiendo incrementar la somnolencia diurna que como consecuencia puede disminuir la actividad física diurna y favorecer a la obesidad que también son factores de riesgo de la EA creando un círculo que perpetúe las alteraciones del sueño y ayude a la progresión de la enfermedad.

Un ejemplo paradigmático de esta situación lo encontramos en el síndrome de apneas obstructivas durante el sueño (SAHS) que ha demostrado incrementar el riesgo de demencia [Yaffe et al., 2011; Leng et al., 2017]. El SAHS produce episodios de fragmentación del sueño y de hipoxia intermitente con el posterior episodio de reoxigenación. A través de la fragmentación del sueño puede dificultar el aclaramiento de amiloide llevando a toda la cadena de eventos descritos y los fenómenos de hipoxia-reoxigenación pueden incrementar el riesgo de daño oxidativo y favorecer procesos inflamatorios que faciliten el desarrollo de la EA.

De forma general, podemos clasificar los trastornos de sueño en la enfermedad de Alzheimer en tres grupos principales:

1) alteración del ritmo circadiano;

2) cambios en la arquitectura de sueño;

3) alteraciones respiratorias durante el sueño.

a. Alteración del ritmo circadiano

En la enfermedad de Alzheimer se produce un decalaje en los ritmos biológicos que se incrementa a medida que la enfermedad progresa. Se manifiesta como insomnio durante la noche y tendencia a dormir durante el día (somnolencia diurna excesiva) [Videnovic et al., 2014]. Tanto la dificultad para conciliar el sueño durante la noche como los despertares nocturnos pueden desencadenar episodios de deambulación o vagabundeo por casa durante la noche, con el consiguiente riesgo caídas y lesiones, siento ésta una de las causas de institucionalizar a los pacientes [Bombois et al., 2010]. La somnolencia diurna puede incrementar las dificultades sociales de los pacientes y limitar su adherencia al tratamiento, así como incrementar el riesgo de accidentes al volante.

De manera objetiva, puede observarse una alteración de varios sistemas biológicos como, por ejemplo, el control de la temperatura corporal y la secreción de melatonina y su variabilidad circadiana. La secreción de melatonina se ve reducida en mayor proporción en pacientes con EA que en personas sanas de la misma edad [Zhou et al., 2003] y desaparece el ritmo de secreción, presentando un patrón irregular [Skeene and Swadi, 2003]. Diversos estudios ponen de manifiesto que estas alteraciones pueden hallarse en fases preclínicas y formas iniciales de la enfermedad [Hatfield et al., 2004; Tranah et al., 2011].

En caso específico de esta alteración del ritmo circadiano es el “síndrome del atardecer” o “del ocaso”. Consiste en la aparición o empeoramiento de síntomas neuropsiquiátricos durante el atardecer en pacientes con demencia. Sus manifestaciones son agitación, una menor capacidad de atención a estímulos externos, desorganización del pensamiento e inquietud motora y alteraciones de la percepción, como ilusiones y alucinaciones, ansiedad, temor e ira. Hasta un 20% de los pacientes pueden experimentarlo [Alzheimer’s Association, 2016]. Tiene un origen multifactorial: factores neurobiológicos inherentes a la enfermedad, farmacológicos, fisiológicos, médicos y ambientales [Canevelli et al., 2016]. Se relaciona con un peor pronóstico cognitivo y es otra de las causas frecuentes de institucionalizar a los pacientes ya que dificulta la convivencia entre el paciente y su familia.

b. Cambios en la arquitectura del sueño

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer presentan una baja eficiencia de sueño, con un mayor porcentaje de sueño N1 (NREM) y una mayor frecuencia de arousals (microdespertares) y despertares. Dentro del sueño NREM existe, además, una disminución en la densidad de husos de sueño, así como reducción de sueño con ondas lentas (sueño profundo). En algunos casos, se pierde la presencia de grafoelementos característicos de sueño NREM, presentado un patrón de sueño de difícil clasificación (sueño indeterminado). En cuanto al sueño REM, presentan una latencia alargada y una menor proporción respecto al tiempo total de sueño [Bliwise, 1993].

c. Alteraciones respiratorias durante el sueño

El síndrome de apnea-hipopnea durante el sueño (SAHS) en pacientes con EA se encuentra hasta en el 40% de los pacientes que viven en comunidad y hasta el 70% de aquellos que están institucionalizados [Reynolds et al., 1985; Ancoli-Israel et al., 1991]. Varios estudios señalan que los pacientes con Alzheimer tienen una probabilidad cinco veces mayor de presentar concomitantemente SAHS que individuos cognitivamente sanos de edad similar [Emamian et al., 2016; Griffith et al., 2017].

Dado que es una entidad con un tratamiento específico, deberían tenerse en cuenta la presencia de síntomas como ronquidos, somnolencia diurna o apneas objetivadas para una rápida evaluación. Los eventos respiratorios, ya sean ronquidos, hipoapneas o apneas pueden producir microdespertares o despertares, fragmentando el sueño y, en algunos casos desencadenar episodios de conductas anormales durante la noche, imitando el trastorno de conducta de sueño REM [Iranzo and Santamaria, 2005].

d. Otros problemas de sueño

Los pacientes pueden presentar, además de los problemas anteriormente mencionados, otros trastornos prevalentes en la población general, entre los que destaca el síndrome de piernas inquietas y el trastorno por movimientos periódicos de las piernas.

El síndrome de piernas inquietas es un trastorno sensitivo-motor cuyo diagnóstico es clínico. En personas con deterioro cognitivo presenta consideraciones especiales debido a las limitaciones que pueden presentar para manifestar sus quejas. Por ello, para el diagnóstico de síndrome de piernas inquietas los pacientes deberán presentar [Allen et al., 2003]: 1) signos de incomodidad como masajearse las piernas y quejarse mientras las sostienen; 2) actividad motora excesiva, por ejemplo: caminar por la casa, moverse con inquietud o dar vueltas en la cama; 3) aparición o empeoramiento de los signos durante periodos de descanso o inactividad; 4) disminución o desaparición de los signos con la actividad física y 5) los criterios 1 y 2 sólo ocurren por la tarde o por la noche o empeoran en ese momento del día. Su presencia y la de otros problemas comórbidos relacionados con el sueño pueden contribuir a la agitación nocturna de los pacientes [Rose et al., 2011].

La presencia de movimientos periódicos de las piernas es un hallazgo frecuente en personas de edad avanzada [Haba-Rubio et al., 2016]. En los casos en que estos movimientos fragmentan el sueño causando insomnio, sueño no reparador y somnolencia diurna se considera un trastorno por movimientos periódicos de las piernas [American Academy of Sleep Medicine, 2014] Además, se ha descrito que este trastorno puede cursar con pesadillas y conductas anormales durante el sueño, simulando un trastorno de conducta de sueño REM [Gaig et al., 2017].

Es importante caracterizar los problemas de sueño de los pacientes y determinar los posibles factores causantes. La evaluación del sueño en personas con demencia comienza, como en la población general, con una historia clínica completa. Es esencial la presencia de alguna persona que conviva con el paciente y/o el cuidador principal dado que las personas con deterioro cognitivo pueden no recordar los síntomas. Se deberán tener en cuenta las quejas espontáneas referidas, el horario y la regularidad del sueño nocturno y las siestas diurnas (ya sean intencionales o inadvertidas).

La historia clínica deberá evaluar también, síntomas de alteraciones del sueño como el ronquido, las apneas observadas, presencia de somnolencia excesiva durante el día, las conductas anormales durante el sueño (parasomnias o imitadores de las parasomnias) y la presencia de alteraciones del movimiento durante el sueño (síndrome de piernas inquietas y movimientos de extremidades durante el sueño). Además de esta información, se deberá preguntar específicamente sobre la aparición de alteraciones de la conducta al atardecer, presencia de alucinaciones, ataques de sueño, falsos reconocimientos nocturnos, lesiones producidas durante episodios nocturnos (parasomnias o imitadores de parasomnias) y deambulación nocturna.

Posteriormente se deberá interrogar de forma específica sobre distintos factores externos que puedan ocasionar o agravar las alteraciones del sueño. La comorbilidad psiquiátrica como la presencia de depresión y/o ansiedad, la presencia de dolor o incomodidad u otros problemas que puedan producir despertares (como, por ejemplo, hipertrofia prostática que causa nicturia frecuente) pueden influir en el descanso nocturno. Es importante conocer los tratamientos que recibe el paciente, incluyendo suplementos y medicamentos sin receta; el consumo actual y previo de alcohol, tabaco, cafeína u otras sustancias; grado, frecuencia y regularidad de la actividad física; actividad social y ocupacional y el horario de estas; calendario y regularidad de las comidas, así como exposición a la luz y al ruido durante el día y la noche.

Las escalas típicamente usadas para la evaluación del sueño, como la escala de somnolencia de Epworth [Johns, 1991] o la escala de calidad del sueño de Pittsburgh [Buysse et al., 1989] no se han validado específicamente para el uso en demencia. A pesar de tener escasa utilidad clínica, existen otras escalas más orientadas al cuidador del paciente como la Sleep Disturbance Inventory [Tractenberg et al., 2003] o la Behavior Pathology In Alzheimer’s Disease Rating Scale (BEHAVE-AD).

La video-polisomnografía nocturna (V-PSG) es la prueba de elección para evaluar el sueño. Permite diagnosticar trastornos del sueño como el síndrome de apneas/hipoapneas del sueño, el trastorno por movimientos periódicos de las piernas o evaluar la presencia de conductas anormales durante el sueño (parasomnias o alteraciones del sueño que lo imiten clínicamente). Un familiar o cuidador deberá permanecer en el laboratorio de sueño acompañando al paciente, ya que en un entorno extraño rodeado de sensores puede presentar confusión o ansiedad limitando las horas de sueño registradas y disminuyendo el rendimiento de la prueba.

La actigrafía utiliza sensores de movimiento portátil, colocado en la muñeca como un reloj durante 14 días. Se trata de un acelerómetro mediante el cual puede extrapolarse datos de actividad o reposo. Permite completar datos sobre la realidad del paciente en su medio habitual, es útil para evaluar los patrones de sueño-vigilia y puede dar información sobre alteraciones del ritmo circadiano. Debe acompañarse de un diario de sueño, rellenado por un familiar o cuidador, donde se anotan las rutinas de sueño diarias de los pacientes, junto a posibles eventos ocurridos durante el periodo explorado. Esta técnica tiene una buena correlación con la determinación de sueño/vigilia determinada con polisomnografía en pacientes institucionalizados [Ancoli-Israel et al., 1997].

El manejo de las alteraciones de sueño en las personas con demencia tiene implicaciones sociales y clínicas. No existen tratamientos específicos para las alteraciones de sueño en pacientes con enfermedad de Alzheimer, pero es importante realizar una aproximación terapéutica individualizada para intentar mejorar la calidad de vida de los pacientes y sumarse a las intervenciones actuales designadas a promover el funcionamiento cognitivo y retrasar la progresión de la demencia. En el manejo de las alteraciones de sueño es importante evitar un empeoramiento de la función cognitiva, limitar el riesgo de efectos secundarios y reducir la sobrecarga del cuidador.

Para conseguir esto deberemos tener en cuenta:

1. Aspectos educacionales sobre el paciente y el cuidador sobre hábitos y rutinas, insistiendo en una buena higiene de sueño.
   Se deberán corregir malos hábitos y falsas creencias proporcionando información y recomendaciones, como seguir unos horarios regulares, intentar no hacer siestas prolongadas. El ejercicio físico es importante para la salud física y mental y puede favorecer un mejor descanso nocturno en adultos.
2. Comorbilidad, fármacos y consumo de estimulantes/sedantes.
   La presencia de otros problemas de salud que puedan afectar al descanso nocturno del paciente. Si existe dolor, limitaciones de movilidad o nicturia de manera óptima se debería recibir un manejo adecuado por parte de su equipo médico habitual. La presencia asociada de alteraciones psiquiátricas como depresión o ansiedad también deberán ser tenidas en consideración y tratadas correctamente. Se deberá revisar exhaustivamente la toma de fármacos y suplementos que puedan alterar el sueño (por ejemplo, inhaladores agonistas de los receptores β2, diuréticos o inhibidores acetilcolinesterasa) y optimizar su uso para interferir mínimamente en el ciclo vigilia-sueño. De manera adicional, el consumo de otras sustancias como la cafeína, el alcohol o el tabaco que puedan interferir en la estructura del sueño se deberán tener en consideración.
3. Tratamiento específico de los trastornos del sueño:

a. Alteración del ritmo circadiano e insomnio

Para el tratamiento del insomnio existen escasos estudios diseñados específicamente en población con deterioro cognitivo con resultados negativos o con escasa eficacia, por lo que las recomendaciones deben basarse no solo en la evidencia científica de eficacia en este perfil de pacientes sino también en base al perfil de seguridad de los fármacos y a la comorbilidad del paciente.

Dentro del tratamiento no farmacológico destacan la terapia cognitivo-conductual y la terapia con luz brillante. Esta última puede mejorar la calidad de sueño y los ritmos de actividad nocturna [Ancoli-Israel et al., 2003].

Sólo en los casos refractarios deberá iniciarse el tratamiento farmacológico. En general, deberían evitarse medicaciones hipnóticas para el insomnio porque pueden incrementar el riesgo de caídas. Los estudios realizados para dotar de evidencia científica al tratamiento farmacológico se limitan a la melatonina y a la trazodona. El resto de los fármacos no disponen de evidencia científica y se han asociado a efectos adversos.

La melatonina no presenta beneficio en pacientes con demencia y quejas de sueño [Singer et al., 2003; Cardinali et al., 2010]. Dado que no presenta efectos secundarios, se considera razonable el tratamiento con dosis bajas de melatonina (2-5 mg) nocturna, junto con terapia de luz brillante [Riemersma-van der Lek et al., 2008].

El tratamiento con trazodona a dosis de 50 mg, comparado con placebo, ha demostrado un incremento del tiempo total de sueño y mejorar la eficiencia del sueño, pero no mejora los despertares nocturnos [Camargos et al., 2014].

Sin disponer de evidencia científica, en la práctica clínica se emplean fármacos con el objetivo de controlar el insomnio. Los más comúnmente usados son las benzodiazepinas y otros hipnóticos a pesar de que están asociados con efectos secundarios como somnolencia diurna, empeoramiento del insomnio al interrumpir el tratamiento, confusión, amnesia, alteraciones del comportamiento y una mayor frecuencia de caídas [Closser, 1991]. En pacientes con demencia y trastornos de sueño, sobretodo si presentan agitación nocturna, se han prescrito antipsicóticos con efectos sedantes, como quetiapina u olanzapina, a pesar de que se ha demostrado un incremento de la mortalidad y pueden empeorar la cognición. En ocasiones se prescriben antihistamínicos pero están desaconsejados por sus efectos adversos.

En el caso de la somnolencia diurna excesiva, la realización de ejercicio físico y las interacciones sociales han demostrado incrementar el nivel de alerta diurno y mejorar el sueño nocturno [Benloucif et al., 2004; Richards et al., 2011]. No se ha demostrado eficacia con fármacos como modafinilo o metilfenidato.

b. Síndrome apnea obstructivas durante el sueño

Debería ser evaluado siempre que de los síntomas está presente y tratado con presión de aire positiva continua (CPAP) si se confirma [Weaver and Chasens 2007]. Existen distintos ensayos clínicos que han demostrado la mejora de funciones cognitivas en pacientes sin demencia [Ferini-Strambi et al., 2013]. En los pacientes con demencia se han reportado casos en los que se observó una mejoría cognitiva y del comportamiento. Sin embargo, los estudios son escasos, en parte debido a que presentan mayores dificultades de adaptación al tratamiento y requieren más atenciones para asegurar una buena adherencia. Existen distintos ensayos clínicos que han demostrado su eficacia a pesar de que no existen datos que permitan establecer su utilidad para mejorar la cognición en este grupo de pacientes [Ayalon et al., 2006; Chong et al., 2006; Ancoli-Israel et al., 2008; Troussiere et al., 2014].

c. Otros problemas de sueño: Síndrome piernas inquietas y trastorno por movimientos periódicos de las piernas.

Ambas alteraciones tienen la misma aproximación terapéutica. Al igual que en la población general, deben descartarse causas secundarias por déficits de hierro o insuficiencia renal. Una vez descartadas, en pacientes con deterioro cognitivo leve sin clínica psicótica, se podría plantear tratamiento estándar con agonistas dopaminérgicos. En fases avanzadas o presencia de alucinaciones puede valorarse el tratamiento con el resto de los fármacos de primera elección no dopaminérgicos como la gabapentina o la pregabalina.