Parkinson y Sueño

• Somnolencia diurna excesiva y enfermedad de Parkinson

La somnolencia diurna excesiva puede afectar hasta un 50% de los pacientes con enfermedad de Parkinson [Ondo et al., 2001; Högl et al., 2003; Ferreira et al., 2006; Breen et al., 2013]. Entre un 0,5% y un 20% de los pacientes la somnolencia puede ser intensa y presentarse en la forma de episodios súbitos e irresistible de sueño (o ataques de sueño), lo que puede conllevar un mayor riesgo de accidentes [Frucht et al., 1999; Ferreira et al., 2000]. Las causas de somnolencia en la enfermedad de Parkinson son múltiples (tabla 3) [Arnulf. 2005]. La somnolencia diurna excesiva puede ser un efecto secundario de los fármacos dopaminérgicos utilizados para tratar los síntomas motores de la enfermedad. Todos ellos, incluida la levodopa, pueden causar somnolencia, pero este es un efecto adverso especialmente frecuente en los agonistas dopaminérgicos (todos ellos por igual) [Ferreria et al., 2000; Pal et al., 2001; O’Suilleabhain et al., 2003]. En algunos pacientes la relación entre la somnolencia diurna excesiva y los fármacos dopaminérgicos será clara, pues la somnolencia aparecerá al introducir o incrementar la dosis del fármaco. Otra causa de somnolencia excesiva en la enfermedad de Parkinson puede ser la administración, como consecuencia de comorbilidades neuropsiquiátricas asociadas a la enfermedad (por ejemplo depresión, ansiedad, psicosis, demencia), de otros fármacos con efecto sedante como antidepresivos, ansiolíticos o neurolépticos [Arnulf. 2005; Videnovic., 2017].

Un sueño nocturno insuficiente y de mala calidad como consecuencia de un mal control de los síntomas motores o por la presencia dolor o molestias sensitivas por la noche que no dejen dormir al paciente, también pueden dar lugar a somnolencia diurna excesiva [Verbaan et al., 2008]. Otra causa puede ser la presencia de una depresión, otro síntoma no motor que con frecuencia complica la enfermedad de Parkinson y que puede manifestarse entre otros síntomas con una somnolencia excesiva [Arnulf. 2005; Videnovic., 2017]. Si bien el síndrome de apneas obstructivas del sueño parece ser que no ocurre con más frecuencia en los pacientes con enfermedad de Parkinson que en la población general, la coexistencia de un síndrome de apneas obstructivas del sueño también puede ser la causa de una somnolencia [Cochen De Cock et al., 2010; Trotti et al., 2010].

Finalmente la somnolencia diurna excesiva puede ser un síntoma propio de la enfermedad de Parkinson, causado por la degeneración de las estructuras encefálicas que promueven la vigilia incluyendo el hipotálamo y las neuronas productoras de hipocretina (un neuropéptido muy importante para mantener estable la vigilia y cuyo déficit causa la narcolepsia, una enfermedad que cursa con una somnolencia prominente) o las estructuras del tronco como el locus coeruleus, la área dopaminérgica ventral-tegmental mesencefálica, el núcleo pedunculo-pontino o los núcleos del rafe [Gjerstad et al., 2006; Thannickal et al., 2007; Compta et al., 2009]. Una somnolencia diurna excesiva en la población general también podría ser un factor de riesgo para la enfermedad de Parkinson. Un estudio epidemiológico observó que en aquellos sujetos de edad avanzada (mayores de 70 años) con una somnolencia excesiva tenían un riesgo hasta tres veces mayor de desarrollar una enfermedad de Parkinson comparado con las personas sin somnolencia [Abott et al., 2005]. La somnolencia, por lo tanto, podría ser un síntoma precoz (o premotor) de la enfermedad de Parkinson, que aparecería antes que los síntomas motores típicos de la enfermedad como consecuencia de la afectación temprana de las estructuras del tronco-encefálico que son importantes para mantener la vigilia.

El tratamiento de la somnolencia en la enfermedad de Parkinson dependerá de la causa (tabla 3). Es importante considerar que en un mismo paciente pueden coexistir varias causas. Se deberá alertar al paciente sobre la peligrosidad de conducir o realizar otras actividades de riesgo hasta que la somnolencia no este resuelta. Se deberá recomendar una buena higiene de sueño con unos horarios de sueño nocturno regulares, si es posible de 7-8 horas de duración, junto con una exposición a la luz solar a lo largo del día y en la medida de lo posible la realización de ejercicio y actividad física durante el día (tabla 2). El primer paso será evaluar si la somnolencia puede tener una causa farmacológica. Junto con el neurólogo responsable del paciente se tendrá que determinar si la somnolencia esta en relación con algún fármaco dopaminérgico, y si es así, si se puede reducir la dosis o incluso suspender el fármaco, o bien cambiarlo a otro medicamento dopaminérgico, si bien hay que ser consciente que todas estas opciones pueden comportar un empeoramiento en los síntomas motores de paciente. Si existe alguna medicación no dopaminérgica sedante (antidepresivos, ansiolíticos, neurolépticos, o incluso antihistamínicos), se deberá valorar la posibilidad de suprimirla o disminuir la dosis.

Si no existe una causa farmacológica, el siguiente paso será considerar si la somnolencia puede ser por un mal control de los síntomas motores o sensitivos por la noche que puedan causar un sueño nocturno insuficiente, fragmentado y de mala calidad. Si es así, junto con el neurólogo responsable del paciente se deberá optimizar el tratamiento antiparkinsoniano por la noche y valorar la utilización de agentes dopaminergicos de efecto sostenido o vida media larga como la rotigotina o el ropirinol de liberación prolongada [Pahwa et al., 2007; Trenkwalder et al., 2011]. Por otro lado, en todo momento se deberá considerar la coexistencia de trastornos que puedan agravar o incluso causar por si solos la somnolencia. Si existe una depresión activa, se deberá tratar adecuadamente. También se debe preguntar, sobretodo al cónyuge o al cuidador del paciente, por la presencia de ronquidos y apneas, y si se sospecha un síndrome de apneas obstructivas del sueño, realizar un polisomnograma. Si se confirma un numero elevado de apneas o hiponeas obstructivas (índice de apneas hipopneas igual o superior a 30 eventos por hora), estará indicado realizar una prueba terapéutica con una máscara de CPAP y si existe sobrepeso, recomendar además una pérdida de peso. Finalmente, cuando no exista ninguna causa evidente y se considere que la somnolencia diurna pueda ser un síntoma propio de la enfermedad de Parkinson, se puede valorar realizar una prueba con fármacos estimulantes como el modafinil (entre 100 y 400 mg al día) o el metilfenidato (de 10 a 30 mg al día) si bien no existen ensayos clínicos para justificar firmemente el uso del metilfenidato y los pocos que se han realizado con modafinilo han mostrado resultados contradictorios [Högl et al., 2002, Adler et al., 2003; Ondo et al., 2005; Zesiewicz et al., 2010; Seppi et al., 2013].

• Alteraciones del sueño nocturno y enfermedad de Parkinson

Hasta un 55-80% de los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan alteraciones del sueño nocturno, siendo el sueño fragmentado y el despertar precoz los tipos de insomnio más frecuentes, mientras que el típico insomnio de inicio o de conciliación no parece ocurrir con más frecuencia en los pacientes con enfermedad de Parkinson que en la población general [Lees et al., 1988; Tandberg et al., 1998; Verbaan et al., 2008]. El insomnio en la enfermedad de Parkinson también puede tener diferentes causas, pudiendo estar en relación con los síntomas motores y no motores de la enfermedad u otros factores [Gjerstad et al., 2007; Verbaan et al., 2008]. Un mal control de los síntomas motores durante la noche, como la presencia de una mayor bradicinesia o rigidez, así como de fluctuaciones con periodos “off” o discinesias nocturnas, podrían despertar al paciente y causar un sueño fragmentado. Por otro lado, la presencia de síntomas sensitivos nocturnos, como dolor por la rigidez, por la imposibilidad de cambiar de postura, o bien dolor en relación con los periodos “off”, también pueden fragmentar el sueño. Un síndrome de piernas inquietas también puede ser una causa de insomnio. Este trastorno puede afectar hasta un 20% de los pacientes con enfermedad de Parkinson, siendo su frecuencia en la enfermedad de Parkinson mayor a la observada en la población general. El problema muchas veces es que es difícil de diferenciar un síndrome de piernas inquietas de los síntomas ”off” y sensitivos que pueden ocurrir en la enfermedad de Parkinson durante la noche a consecuencia de un menor efecto de la medicación dopaminérgica [Peralta et al., 2009; Rijsman et al., 2014]. Por otro lado, una reducción de los fármacos dopaminérgicos sobretodo por la tarde y la noche puede dar lugar a la aparición de síntomas muy similares a los del síndrome de piernas inquietas.

Una disfunción autonómica como una nicturia frecuente que despierte repetidamente al paciente [Lees et al., 1988], o bien la presencia de depresión o ansiedad [Gjerstad et al., 2007; Verbaan et al., 2008], son otras causas de una mala calidad y fragmentación del sueño en la enfermedad de Parkinson. Además, los fármacos antiparkinsonianos como los agonistas dopaminérgicos o la levodopa, podrían promover la vigilia al ser administrados por la noche, sobre todo a dosis altas, y por lo tanto contribuir al insomnio de algunos pacientes [Van Hilten et al., 1994; Rye 2004]. Fármacos utilizados como antiparkinsonianos y que especialmente pueden alertar excesivamente al paciente durante la noche y provocar insomnio son como la selegilina o la amantadina. Por otro lado, en los pacientes con enfermedad de Parkinson pueden coexistir otros trastornos del sueño que son frecuentes en las personas de edad avanzada y que pueden alterar el sueño como serían el síndrome de apneas obstructivas del sueño, o bien un trastorno del ritmo circadiano en la forma de un adelanto de fase caracterizado por un despertar precoz junto con una hora temprana de acostarse a causa de una somnolencia que aparece a última hora de la tarde o inicio de la noche. Los pacientes con enfermedad de Parkinson también pueden presentar un insomnio crónico de tipo psicofisiológico, una causa frecuente de insomnio de inicio en la población general [Dauvilliers., 2008; Videnovic et al., 2014]. Un sueño diurno excesivo también podría teóricamente causar un insomnio, pero esta no parece ser una causa relevante de un mal sueño nocturno en la enfermedad de Parkinson, pues aquellos pacientes que más somnolencia tienen durante el día son también aquellos que más duermen por la noche [Rye et al., 2000; Arnulf et al., 2002]. Finalmente, se ha sugerido que el insomnio podría ser un síntoma propio de la enfermedad de Parkinson, causado por la degeneración de las estructuras encefálicas que promueven el sueño asi como las que regulan el ritmo circadiano [Diederich et al., 2005; Gjerstad et al., 2009; Videnovic., 2017].

Establecer cual de todos estos factores es el responsable de la alteración del sueño nocturno en un paciente con enfermedad de Parkinson puede ser difícil y con frecuencia pueden coexistir varios de ellos. En primer lugar, se deberá insistir en una buena higiene de sueño (tabla 2). Medidas específicas para tratar el insomnio en la enfermedad de Parkinson incluyen la supresión de la selegilina o amantadina sobretodo si se están tomando por la tarde o la noche. Cuando haya síntomas motores o sensitivos nocturnos significativos que alteren el sueño, se deberá optimizar el tratamiento antiparkinsoniano con la administración de agentes dopamaminérgicos de vida media larga o de liberación sostenida como rotigotina o ropirinol de liberación prologada, que pueden ser útiles en evitar los periodos “off” durante la noche [Pahwa et al., 2007; Trenkwalder et al., 2011] (tabla 4). Si existe un síndrome de piernas inquietas se tendrá que optimizar también el tratamiento dopaminérgico por la noche, pero será importante determinar los niveles de ferritina, y si estos son inferiores a 50 mcg/l realizar tratamiento sustitutivo con hierro.

En el caso de existir una depresión o un síndrome ansioso, deben de ser tratados de forma correcta. Si hay un componte de insomnio crónico de tipo psicofisiológico serán útiles terapias cognitivo-conductuales con técnicas de relajación. En el caso de un adelanto de fase, la actividad física y una exposición a la luz solar durante la tarde podrán ser útiles. Si el sueño esta fragmentado y es poco reparador, y además hay quejas por parte de la pareja de cama o del cuidador de ronquidos con apneas observadas o movimientos o sacudidas durante el sueño, estará indicado realizar un video-polisomnograma para descartar apneas obstructivas durante el sueño o movimientos periódicos de extremidades durante el sueño prominentes y que fragmenten el sueño. Finalmente, el uso de algún fármaco hipnótico pueden ser una opción en algunos pacientes.

• Conductas anormales durante el sueño y enfermedad de Parkinson

Hasta el 60% de los pacientes con enfermedad de Parkinson pueden presentar una parasomnia o conductas anormales durante el sueño. La causa más frecuente es un trastorno de conducta durante el sueño REM, presente entre un 46% y un 58% de los pacientes [Boeve et al., 2007; Iranzo et al., 2016]. El trastorno de conducta durante el sueño REM es una parasomnia caracterizada por la presencia de pesadillas y conductas violentas durante un sueño REM que a perdido la atonía muscular normal y fisiológica. El paciente habitualmente sueña que se discute, se pelea o le atacan o lo agraden, y sus conductas representan lo que esta soñando. A consecuencia de las pesadillas y las conductas violentas que representan, existe el riesgo de que el paciente se pueda caer de la cama o lesionarse a sí mismo o a su pareja de cama (por ejemplo, con contusiones, lesiones incisas, e incluso fracturas óseas o hematoma intracraneales) [Iranzo et al., 2016; Ramos-Campoy et al., 2017]. El diagnostico de trastorno de conducta durante el sueño REM se realiza mediante una historia clínica con confirmación con un video-polisomnograma de las conductas anormales y la actividad muscular excesiva durante la fase REM. La fisiopatología de esta parasomnia estaría en relación a la degeneración de las áreas del tronco encefálico que modulan el sueño REM [Boeve et al., 2007]. En este sentido, la afectación temprana por parte del proceso neurodegenerativos asociado a la enfermedad de Parkinson de estas áreas haría que el trastorno de conducta durante el sueño REM, cuando aparece de forma aislada (o idiopática), represente en la mayoría de casos un síntoma inicial (o premotor) de le enfermedad de Parkinson que puede anteceder en años a los síntomas motores típicos de la enfermedad, pues la mayoría de pacientes con un trastorno de conducta durante el sueño REM idiopática con el tiempo desarrollarán una enfermedad de Parkinson o bien una demencia por cuerpos de Lewy [Iranzo et al., 2013; Schenck et al., 2013; Iranzo et al., 2014].

Sin embargo, en la enfermedad de Parkinson pueden existir otras causas de conductas anormales durante el sueño, como un síndrome de apneas obstructivas durante el sueño o un trastorno de movimientos periódicos de las piernas prominentes que fragmenten el sueño (en ellos las conductas anormales aparecerían en los despertares post-apnéicos o bien en el contexto de unos movimientos periódicos prominentes que involucrarían a todo el cuerpo) [Iranzo et al., 2005; Gaig et al., 2017]. La presencia de despertares confusos, asociados o no a alucinaciones, también pueden ser un motivo de conductas anormales durante el sueño, sobretodo en la enfermedad de Parkinson avanzada o cuando existen alucinaciones y un deterioro cognitivo asociado [Ratti et al., 2012].

El adecuado tratamiento de las conductas anormales durante el sueño requerirá primero identificar correctamente cual es la causa, lo que precisará de la realización de un video-polisomnograma (tabla 5). Ante la presencia de conducta violentas y potencialmente lesivas siempre se deberá recomendar medidas de protección física, como apartar les mesilla de noche, o colocar almohadas, colchones o barandillas protectoras. El cloncacepam de 0,25 a 2 mg en una única dosis antes de acostarse es el tratamiento de elección para el trastorno de conducta durante el sueño REM. Con este fármaco los síntomas de la parasomnia mejorarán en más de un 90% de los pacientes [Olson et al., 2000; Fernández-Arcos et al., 2016]. Si bien no existe ningún ensayo clínico randomizado y doble ciego controlado con placebo que demuestre la eficacia del clonacepam, la experiencia clínica indica su utilidad en reducir la intensidad y la frecuencia de las pesadillas, así como de las conductas violentas, y probablemente disminuye el riesgo de lesiones traumáticas. Cuando el clonacepam no es eficaz, una posible alternativa para tratar el trastorno de conducta durante el sueño REM (y con un menor efecto sedante en a la maña siguiente que el clonacepam) sería la melatonina de 4 a 12 mg administrada 2 horas antes de acostarse [Kunz et al., 1999; Boeve et al., 2003]. Dado que el trastorno de conducta durante el sueño REM es la parasomnia más frecuente en la enfermedad de Parkinson, con frecuencia ante la presencia de conductas anormales durante el sueño se administra el clonacepam de forma empírica, sin realizar un video-polisomnograma. En este contexto se deberá considerar la posibilidad de un síndrome de apneas obstructivas durante el sueño si el tratamiento con clonacepam se muestra ineficaz o empeora las conductas anormales (el clonacepam agravaría el síndrome de apneas obstructivas durante el sueño) y por lo tanto realizar un video-polisomnograma.

Si la causa de las conductas anormales durante el sueño se debe a un síndrome de apneas obstructivas durante el sueño el tratamiento será con una CPAP, mientras que si se debe a un trastorno por movimiento periódicos durante el sueño el principal tratamiento será optimizar los fármacos dopaminérgicos por la noche [Iranzo et al., 2005; Gaig et al., 2017]. Finalmente, si las conductas anormales se deben a despertares confusos se tendrá que valorar reducir la dosis de los fármacos dopaminérgicos por la noche, añadir un neuroléptico atípico (como la quetiapina) o suprimir fármacos que puedan agravar la confusión nocturna como los hipnóticos (zolpidem o benzodiacepinas), y tratar el posible deterioro cognitivo asociado.

La valoración de algunos trastornos del sueño, en concreto la presencia de estridor nocturno o la confirmación polisomnográfica de un trastorno de conducta durante el sueño REM, pueden ser útiles en determinar la causa del parkinsonismo en algunos pacientes. El estridor (un ruido respiratorio agudo que aparece durante el sueño a consecuencia del cierre del espacio glótico por la parálisis de las cuerdas vocales, y cuya confirmación con frecuencia requiere un estudio video-polisomnogréfico) es un síntoma típico de la atrofia multisistémica, estando presente en un 30-40% de los pacientes. Esta alteración de la respiración durante el sueño está ausente en la enfermedad de Parkinson u otros parkinsonismos [Iranzo et al., 2000; Vetrugno et al., 2004]. Por lo tanto, la presencia de un estridor durante el sueño en un paciente con un parkinsonismo orientará hacia el diagnostico de una atrofia multisistémica y descartará una enfermedad de Parkinson. Por otro lado, el trastorno de conducta durante el sueño REM está presente en un 40-60% de los pacientes con enfermedad de Parkinson, pero aún es más frecuente en una demencia por cuerpo de Lewy (presente en el 85% de los casos) o en una atrofia multisistémica (prácticamente el 100% de los pacientes lo presenta), mientras que esta parasomnia es muy infrecuente en la parálisis supranuclear progresiva o en el parkinsonismo farmacológico o vascular [Boeve et al., 2007]. Así pues, la ausencia de un trastorno de conducta durante el sueño REM en un paciente con parkinsonismo hará muy improbable el diagnóstico de una atrofia multisistémica, y su presencia no apoyará el diagnostico de una parálisis supranuclear progresiva o un parkinsonismo farmacológico o vascular. En este mismo sentido, la presencia de un trastorno de conducta durante el sueño REM en un paciente con un deterioro cognitivo sugiere el diagnostico de una demencia por cuerpos de Lewy, haciendo poco probable una enfermedad de Alzheimer donde esta parasomnia no está presente [McKeith et al., 2017].

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